医疗团队: 美国王福楠医疗团队


前言

癌症的治疗最近出现长足的进步。肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗、标 靶治疗后，人类对抗肿瘤的第五大疗法，具有划时代的意义。免疫治疗主要 有三大方向:肿瘤疫苗、活细胞治疗和免疫检查点抑制剂。


A. CAR-T 治疗法的原理

CAR-T 又名【嵌合抗原受体 T 细胞】，它不是一种药物，而是一种活细胞。人体启动免疫反应，对抗肿瘤时会面临两种主要挑战 : 一是恶性肿瘤细胞原本是来自身体正常细胞，人体的免疫系统已演化成不会攻击自身组织，所以 无法区分癌细胞与正常细胞;第二个挑战是许多癌细胞会躲避免疫细胞及干扰免疫反应。免疫系统为预防错杀正常组织，T 细胞在攻击癌细胞之前，会 检查癌细胞是否有两种蛋白(好像是细胞身分证)。第一种为主要组织相容复 合物(MHC)的大型蛋白复合物，它是一种信号抗原；第二种是共同刺激配体 (Co-Stumulatory Ligand，CSL)，它能提供信号告诉 T 细胞启动攻击。如果癌细胞不提供它的身分证辨识或共同刺激配体，T 细胞便不会攻击它。因此， 癌细胞常演化出两种欺骗免疫细胞的方法，即(1)不提供 MHC，或(2)传递“不活化”信号的共同刺激配体给 T 细胞。基因工程改造的 CAR-T 是设计 依癌细胞的表面抗原身分证，利用改造的病毒外壳，把辨识肿瘤抗体片段， 送进 T 细胞内。细胞的制造步骤比一般药物制造要复杂得多，可以概括为分 离、基因编辑、扩增、回输和监控，兹分别说明于下。


A1. 分离：先要分离出病人的 T 细胞。

A2. 基因编辑:这是 CAR-T 的核心技术，也是每家公司技术上的核心竞争力。肿瘤细胞在和免疫细胞斗争的过程中，会隐藏自己的标记，避免被 T 细胞识别和摧毁。科学家通过基因编辑的手段，利用“病毒传递遗传物质”来 “重设 T 细胞”，让 T 细胞的细胞膜有抗体的表达，它能识别肿瘤特异性分子的蛋白，这样 T 细胞就像装了“雷达眼睛”，让肿瘤细胞无所遁形。
A3. 扩增:如果把 CAR-T 比喻成一支军队，体外扩增就是招兵买马的过程。先利用磁珠活化 T 细胞，磁珠上包覆两种蛋白质，经特定信号蛋白的刺激后，就会进入扩增阶段。 5-10 天后，每个 CAR-T 细胞会复制出 100 颗以上 的 CAR-T 细胞。
A4. 回输：扩增好的 CAR-T 细胞通过静脉注射进入人体。 CAR-T 细胞便能轻易地辨识出肿瘤细胞表面的抗原，立即展开攻击，不再需要主要组织相容复合物(MHC)或共同刺激配体(CSL)的存在。

A5.监控：常规的药物治疗都会产生不良反应或者副作用，活细胞更是如此， 因此在注射后要密切关注病人的生命特征，随时处理突发状况。


B. CAR-T 疗法的优势
B1. CAR-T 之所以能够取得“治愈”白血病的惊人效果，根本原因在于它是一种“精准”的“活性细胞”。
B2. 通过装载上“雷达”，CAR-T 能够更加准确地识别和杀伤肿瘤细胞，比传统的放化疗要强得多，这也是精准医疗的具体表现。

B3. 传统的药物作用于人体后会被肝肾代谢排除，不会在体内长期存在，而 CAR-T 在消灭肿瘤之后，它们还会在人体内安静地潜伏下来，像敏锐的长期哨兵，可持续巡逻全身的“活细胞”系统，它可密切监视、防止白血病的复发。


C、 CAR-T 面临的挑战
事物总是有两面性，任何一种治疗都会存在缺陷， CAR-T 也不例外。 CAR-T 存在的局限性，主要有以下两点:

C1. 安全性问题
C1a. CAR-T治疗过程中最常见的不良反应，叫做“细胞激素风暴”。这个现 象是因为 CAR-T 细胞会导致体内大量细胞释放激素，促进免疫系统猛烈地攻 击身体的器官组织，让病人出现呼吸困难、高热、低血压的症状，并且情况 非常凶险，早期是导致病人死亡的重要因素。但是这种情况通过一些抗细胞 激素的治疗就可以很好地应对，目前已经不再是难题了。
C1b. CAR-T 会造成B-淋巴细胞再生障碍(B-cell aplasia)，造成抗体(免疫 球蛋白)制造缺损，因此病人需要输注免疫球蛋白，以减少感染的机会。
C1c. 除了“细胞激素风暴”外，“神经毒性风暴”也是一大风险。过去 CAR-T 研究的先驱者 Juno 公司，在进行 JCAR015 的 2 期临床试验时，先后发生多例病人因为神经毒性死亡，被 FDA 两度叫停了临床试验。目前对于神经毒性没有很好的解释，有人说是白血病细胞侵犯到中枢神经周围，被 CAR-T 攻击后产生大量的细胞碎片，导致脑水肿。目前还没有明确的方法可以应对。
C1d. 还有一种危险因素，叫做“脱靶效应”，指的是 CAR-T 细胞原本是要攻击肿瘤细胞，却错杀了正常细胞，为什么？这和 CAR-T 在制备过程中选择的特异性分子很有关系。肿瘤和正常细胞很像，就像恐怖分子通常会打扮得像老百姓，不被员警发现。如果 CAR-T 选择的靶标在正常细胞上也有，正常细胞就会受到攻击。白血病的标记分子 CD19，就是一种肿瘤特异性很高的标志，这促成白血病对 CAR-T 治疗如此成功。因此在今后的 CAR-T 研发中， 寻找特异性高的靶标是非常重要的关键因素。
C2.实体瘤的困境

CAR-T 主要用于治疗白血病。治疗肺癌、肝癌、胃癌这些器官上的肿瘤，称为实体瘤，是不是有效果呢？很遗憾地，目前在临床试验中取得重大突破的， 仅局限在白血病。因为白血病有极为特异的靶标，而实体瘤目前还没有找到；另一方面就是器官的肿瘤细胞，往往会狡猾地躲在其他细胞中间，还会释放各种信号分子，造成类似“烟雾弹”，给 T-细胞攻击癌细胞带来很大的难度。


D. 结论
D1. CAR-T 在最近几年来，已取得相当的进展。 CAR-T 有别于药物治疗，它是具有精准医疗特性的“活性细胞治疗”，为肿瘤病人带来了新的希望。


D2.不同种类的肿瘤病患对于 CAR-T 疗法的反应不同，约有 50%的慢性淋巴白血症的症状可藉由 CAR-T 疗法，获得改善，而对于急性淋巴性白血症儿童约有 83% 完全缓解，治疗一个月后，体内并没有癌细胞踪迹。
D3. CAR-T 未来的发展方向需要克服安全隐忧。
D4. 需在实体癌中获得创新与突破，以取得杰出的疗效。则癌症病人甚幸。
D5. 价格昂贵，一次注射费用需$475,000.00 美元，一般需输注三次，共需$1,425,000.00 美元，恐非一般病人负担得起。因此，如何能够降价以及可以降价多少，将是人们关注的另一焦点。


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